L'immunothérapie confirme sa place dans l'arsenal anticancer

Ces molécules, qui permettent au système immunitaire de déjouer un mécanisme de défense de la tumeur, confirment leurs promesses pour les cancers avancés.

 

Les chercheurs en médecine sont d'ordinaire peu prompts à s'emballer devant une nouveauté. L'enthousiasme affiché pour l'immunothérapie au congrès de l'Asco, grand rassemblement annuel de l'oncologie mondiale qui se tient en ce moment à Chicago, n'en est que plus notable.
«Traitement de rupture», «grand optimisme», «très excitant»… Les qualificatifs employés par le comité organisateur comme par les experts assistant au congrès traduisent tout l'espoir porté par cette voie de traitement récente, qui s'adresse en priorité à des cancers métastasés face auxquels les médecins sont très démunis pour prolonger la vie de leurs patients, fût-ce de quelques mois.
À la différence de la chimiothérapie, qui détruit les cellules tumorales (et beaucoup de cellules saines au passage, notamment sanguines), et des thérapies ciblées qui freinent la croissance de la tumeur en s'attaquant aux anomalies moléculaires lui permettant de se développer, l'immunothérapie agit sur le système immunitaire du patient en déjouant un mécanisme de défense de la tumeur par lequel elle bloque l'action des lymphocytes. «Contrairement aux thérapies ciblées dont le mécanisme d'action finit, avec le temps, par être contourné par la tumeur, le potentiel d'action de l'immunothérapie semble inépuisable», souligne Jérôme Viguier, directeur du pôle santé publique et soins à l'Institut national du cancer.

Association de produits 

 

Cette voie d'action a d'abord montré sa remarquable efficacité dans le traitement du mélanome métastasé, jusque-là de très mauvais pronostic. Le Dr Caroline Robert, chef du service de dermatologie à l'Institut Gustave-Roussy (Villejuif), a conduit ces dernières années plusieurs essais cliniques clés dans ce domaine. «Avec mes collaborateurs internationaux, nous avons montré que l'immunothérapie induit une meilleure réponse que la chimiothérapie et que les nouvelles immunothérapies anti-PD1 comme le nivolumab et le pembrolizumab donnent des résultats encore meilleurs que la première génération, l'ipilimumab, avec une survie moyenne de deux ans.» Grâce à ces traitements, certains patients sont même en rémission complète depuis plusieurs années, ajoute-t-elle.
Le type le plus fréquent de cancer du poumon, dit «non à petites cellules», répond aussi à ces innovations thérapeutiques. Un essai clinique international de phase 3 présenté samedi à Chicago montre ainsi que les patients recevant du nivolumab voient leur survie prolongée de 27 % par rapport à ceux prenant le traitement usuel (docétaxel). Voire de 41 à 60 % pour certains présentant un taux élevé du biomarqueur PDL1 (cible de l'immunothérapie). Des résultats d'efficacité encourageants ont aussi été observés sur d'autres tumeurs très diverses: vessie, ovaires, rein, côlon, ORL…
De nouvelles molécules devraient bientôt s'ajouter au nivolumab de BMS et au pembrolizumab de Merck, les deux disponibles en France dans le cadre d'une autorisation temporaire d'utilisation pour le mélanome et le cancer du poumon non à petites cellules. Des avancées sont aussi à attendre de l'association de ces produits entre eux, avec des thérapies ciblées ou avec des chimiothérapies, ces combinaisons aux contours variés faisant l'objet de nombreuses présentations à l'Asco.

Pas de récidive 

 

À l'horizon se profile ainsi ce qui, il y a quelques années encore, semblait impossible: guérir des malades atteints d'un cancer métastasé. «Aujourd'hui, à l'exception du cancer du testicule et de certains lymphomes, on ne guérit qu'exceptionnellement les cancers métastatiques: on prolonge la vie des patients, rappelle le Dr Christophe Le Tourneau, responsable des essais précoces et de la médecine de précision à l'Institut Curie (Paris). Mais des patients traités par immunothérapie il y a maintenant trois à quatre ans, dont certains ont même arrêté leur traitement, ne montrent pas de récidive de la maladie. Il ne s'agit que de 10 % des patients traités, mais on peut légitimement se demander s'ils ne sont pas en rémission complète, même si un recul plus important est nécessaire pour le confirmer.»
Gare toutefois aux espoirs démesurés. L'immunothérapie ne prétend pas remplacer en mieux les traitements actuels, elle s'y ajoute et les complète avec l'idée que les combinaisons créent une synergie démultipliant les prises sur la tumeur. «D'une certaine façon, on rêve de trouver la trithérapie du cancer, comme on l'a vu pour le VIH», illustre Christophe Le Tourneau.
Par ailleurs, «tous les patients n'y répondent pas», rappelait vendredi le Dr Lynn Schuchter, oncologue et membre de la Société américaine d'oncologie clinique, lors de la présentation à la presse d'études prometteuses pour l'immunothérapie. «Identifier les patients susceptibles de bénéficier de ces nouveaux produits, en monothérapie ou en combinaisons, sera l'un des défis des années à venir.»

Pauline Fréour, Le Figaro santé, 2 juin 2015.

Cancers : cap sur l’immunothérapie

D’abord, un cocorico : parmi les  5 000 communications présentées au congrès annuel de l’Association américaine d’oncologie clinique (American Society of Clinical Oncology ; ASCO), qui s’est tenu à Chicago (Illinois) du 30 mai au 3 juin, près de 10 % ont au moins un auteur français. Un score en nette hausse par rapport à 2013, et qui place la France au premier rang des pays européens, se réjouit l’Institut national du cancer (INCa).

Ensuite, une bouffée d’oxygène pour les chercheurs et surtout pour les patients.  De nombreuses études présentées à cette 50^e édition de l’ASCO confirment que l’immunothérapie est bien une nouvelle arme thérapeutique contre les cancers. Cette approche permet même, dans certains cas, d’avoir des espoirs de guérison pour des tumeurs métastastiques, notamment les mélanomes.
Alors que les traitements anticancéreux classiques cherchent à détruire les cellules malignes, l’immunothérapie consiste à mobiliser nos propres cellules de défense pour faire ce travail. Les cellules cancéreuses ont en effet acquis la fâcheuse capacité d’échapper au contrôle des lymphocytes T, chargés d’éliminer les éléments étrangers de notre organisme.
L’idée de l’immunothérapie date de plus d’un siècle, mais les multiples tentatives (vaccins, médicaments, tels l’interféron) se sont longtemps révélées décevantes. Aujourd’hui, les succès se multiplient avec des stratégies plus modernes : anticorps d’action ciblée, nouveaux vaccins et même thérapies cellulaires.

RÉMISSION COMPLÈTE

La donne a commencé à changer en 2010 avec un anticorps monoclonal, l’ipilimumab, qui, pour la première fois, a permis de prolonger la survie de patients atteints de mélanomes métastatiques, des tumeurs quasi insensibles à la chimiothérapie. Le taux de réponse obtenu (une activité chez environ un malade sur cinq) pouvait sembler modeste et la toxicité importante (réactions auto-immunes notamment digestives, sévères, voire mortelles), mais les résultats étaient inédits. Certains de ces patients sont d’ailleurs toujours en rémission complète avec, jusqu’à dix ans de recul, même si leurs médecins sont réticents à prononcer le mot de « guérison ».
Désormais commercialisé sous le nom de Yervoy (laboratoires Bristol-Myers-Squibb) pour le traitement des mélanomes métastatiques, l’ipilimumab agit en bloquant un récepteur des lymphocytes T appelé « CTLA-4 », récepteur qui joue un rôle de frein du système immunitaire. En neutralisant ce frein, l’ipilimumab libère en quelque sorte les défenses de l’organisme contre la tumeur.
Pour savoir s’il serait utile de le prescrire à un stade moins avancé de la maladie, l’équipe du professeur Alexander Eggermont (Institut Gustave-Roussy ; IGR) a mené une étude chez 951 patients ayant un mélanome sans métastases, mais à haut risque de rechute. Les résultats, présentés lundi 2 juin, confirment que cette immunothérapie réduit le risque de récidive d’environ 25 % avec trois ans de recul. Mais le traitement a été mal toléré :  plus d’un malade sur deux l’a interrompu en raison d’effets indésirables,  et cinq sont décédés.

MEILLEURE TOLÉRANCE

D’autres anticorps monoclonaux, semble-t-il bien moins toxiques que l’ipilimumab et efficaces chez une proportion plus importante de patients, font l’objet d’essais dans de multiples indications. Il en va ainsi des anticorps anti PD-1 (pour programmed death ou « mort programmée ») et anti PDL-1, que développent plusieurs laboratoires. « Agir au niveau des récepteurs CTLA-4, c’est comme activer de jeunes soldats qui vont courir partout, mais de façon un peu désordonnée, alors que viser les récepteurs PD-1 permet de réveiller les lymphocytes plus spécifiquement sur le site de la tumeur, explique le docteur Caroline Robert (IGR), qui a participé à plusieurs essais sur les mélanomes. Les anti PD-1 agissent plus rapidement, et de façon plus ciblée que l’ipilimumab, ce qui explique leur meilleure tolérance. »
Ainsi, le nivolumab  (anti PD-1 du laboratoire BMS) obtient, seul ou en association avec l’ipilimumab, des résultats encourageants dans les mélanomes, mais aussi dans d’autres cancers en phase avancée, notamment du rein et du poumon. Un autre anti-PD1 (MK 3475 ou pembrolizumab, Merck) s’est, lui, montré très efficace lors d’ un essai chez plus de 400 patients atteints de mélanomes métastatiques, dont la moitié n’avait pas eu d’amélioration avec l’ipilimumab. Une régression tumorale a été obtenue chez un malade sur trois, avec un effet durable dans le temps et « seulement » 12 % d’effets indésirables graves.
Plusieurs de ces molécules devraient rapidement obtenir une autorisation de mise sur le marché, mais beaucoup de questions restent en suspens. Pour l’heure, il n’existe pas de biomarqueur idéal pour prédire leur efficacité chez un malade donné. Reste aussi à déterminer les meilleures combinaisons thérapeutiques, la durée optimale du traitement. Sans compter les enjeux économiques : l’imilimumab coûte environ 80 000 euros pour quatre injections.
L’immunothérapie anticancer peut aussi faire appel à diverses approches de thérapie cellulaire, réalisées à façon. Une équipe américaine a ainsi présenté à l’ASCO une stratégie originale pour traiter des cancers du col utérin métastasés, consécutifs à une infection à papillomavirus (HPV). Pour chacune des neuf patientes, les chercheurs ont prélevé un échantillon tumoral, isolé des lymphocytes T qu’ils  ont fait proliférer en présence d’antigène d’HPV avant de les réinjecter. Une rémission complète a été obtenue chez deux femmes (avec un recul de onze et dix-huit mois), et une réponse partielle chez une troisième, au prix d’effets secondaires parfois sévères. L’étude doit se poursuivre avec de nouveaux patients, atteints d’un cancer du col utérin ou d’autres tumeurs liées à une infection par HPV, au niveau de la gorge ou de l’anus.

Sandrine Cabut, Le Monde, 03/06/2015.